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2024-11-28
西奈山伊坎醫(yī)學院（Icahn School of Medicine）的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種卵巢癌腫瘤操縱其環(huán)境來抵抗免疫治療的方法，并確定了一種可以克服這種耐藥性的藥物靶點。
這項研究發(fā)表在10月30日的《細胞》在線期刊上，使用了尖端的空間基因組技術和臨床前動物模型，并使用卵巢癌患者的腫瘤標本進一步驗證了這一發(fā)現(xiàn)。
研究人員發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細胞會產(chǎn)生一種名為白介素-4 （IL-4）的分子，這種分子通常與哮喘和皮膚狀況濕疹（也稱為特應性皮炎）有關。研究繼續(xù)發(fā)現(xiàn)，癌細胞利用IL-4創(chuàng)造了一個保護環(huán)境，將殺傷免疫細胞拒之門外，使腫瘤對免疫治療產(chǎn)生抗藥性。一種阻斷IL-4活性的藥物dupilumab已獲得美國食品和藥物管理局（FDA）的批準，并已用于治療哮喘和濕疹。這項新的研究表明，dupilumab或類似的藥物可以重新用于增強卵巢癌的免疫治療。
卵巢癌是最致命的癌癥之一；50%的病人在確診后的五年內死亡。雖然免疫治療藥物，如pembrolizumab，靶向PD-1分子，已經(jīng)證明在治療黑色素瘤和肺癌方面有效，但它們并沒有顯著提高卵巢癌的生存率。部分原因是卵巢腫瘤的突變較少，這使得免疫系統(tǒng)更難識別它們。此外，研究表明，這些腫瘤可能通過制造屏障來阻止免疫細胞浸潤其邊界，從而抵抗免疫治療。研究人員說，關鍵的問題是：腫瘤是如何建立這些保護環(huán)境的？
為了解決這個問題，由免疫學和免疫療法助理教授Alessia Baccarini博士和伊坎西奈山伊坎基因組學研究所所長Brian D. Brown博士領導的研究小組使用了一種名為Perturb-map的新型基因組學技術。Perturb-map通過結合最先進的空間成像技術，增強了傳統(tǒng)的基因編輯CRISPR篩選——數(shù)百個基因同時被“干擾”。這使得每個基因在控制腫瘤環(huán)境中的作用得以闡明。他們的實驗表明，從卵巢癌細胞中去除IL-4基因會使腫瘤對抗pd -1治療敏感。
“令人驚訝的是，即使在含有產(chǎn)生il -4的癌細胞的腫瘤中混合，缺乏il -4的癌細胞也被免疫系統(tǒng)消除，這種現(xiàn)象稱為腫瘤內異質性，這也有助于癌癥的耐藥性，”Brown博士說，他是西奈山基因工程教授和該研究的高級作者。
另外的臨床前研究表明，卵巢癌使用IL-4將巨噬細胞（一種免疫細胞）編程為癌細胞的保護器。il -4編程巨噬細胞阻止T細胞殺死癌細胞。然而，當IL-4被阻斷時，癌細胞周圍的局部環(huán)境發(fā)生了變化，這使得惡性細胞容易被免疫系統(tǒng)消滅。
為了進一步驗證他們的發(fā)現(xiàn)，研究小組檢查了人類卵巢腫瘤切除標本，發(fā)現(xiàn)患者的癌細胞也產(chǎn)生了IL-4。此外，對來自患者腫瘤的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)的分析顯示，巨噬細胞顯示出強烈的IL-4信號，這表明IL-4在人類卵巢癌中起著類似的作用，可能是患者沒有從免疫治療中獲益的原因之一。
“卵巢癌幾乎被認為對現(xiàn)有的免疫療法沒有反應，所以對我們來說，通過阻斷這種分子，IL-4，改變腫瘤的微環(huán)境，我們可以使這些難以治療的腫瘤更容易治療，這讓我們感到非常震驚。這進一步證明，針對腫瘤附近，而不僅僅是癌細胞，可能是有益的?！?/span>
雖然這些發(fā)現(xiàn)令人鼓舞，但研究人員強調，臨床試驗對于確定靶向IL-4是否能提高患者的預后至關重要。鑒于dupilumab已經(jīng)被fda批準用于哮喘和濕疹，有可能與免疫療法一起進行快速臨床試驗，以提高卵巢癌患者的生存率。西奈山醫(yī)院早期試驗部門主任Thomas Marron博士，Brown和Baccarini公司已經(jīng)進行了一項臨床研究，以測試dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗pd -1免疫治療，并且一些患者已經(jīng)顯示出有益的反應。
Baccarini博士說：“卵巢癌是一種很難早期發(fā)現(xiàn)的疾病，一旦診斷出來，通常就太晚了。我很興奮，這些發(fā)現(xiàn)可能會改變病人的生活。IL-4途徑已經(jīng)成為濕疹等疾病的靶點，我希望如果我們將其用于卵巢癌，我們可以幫助婦女面對這種可怕的疾病?！?/span>
參考文獻：Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance
